公元前202年，刘邦称帝，汉朝建立，吕雉成为皇后。
他把秦朝的郡县制和周朝的分封制合二为一，同时分封了同姓王和异姓王，但他对手握重兵的异姓王心有戒备，在位八年，民生经济交给了相国萧何，他自己的主要精力用于消灭异姓王，在这场关系到西汉王朝安危的斗争中，吕后是他的左膀右臂。
韩信被誉为汉朝建立的三大功臣之一，从军多年无一败绩的“战神”，在楚汉战争中灭魏、代、赵、燕、齐五国，又在垓下击败项羽，被刘邦封为楚王。
但是，为臣之道和带兵之道截然不同，为臣的重要策略之一就是收敛锋芒，最怕功高盖主，带兵的思路则是“赢”。在收和放之间，韩信没有找准点，他骄傲狂放、拙于交际、缺乏政治谋略，是刘邦的第一大心病，于是，刘邦设计将韩信骗到陈地，降为淮阴侯，囚禁在长安。
公元前197年，刘邦率军出外平叛，京师空虚，有人告发心怀怨愤的韩信准备发动京师的囚犯攻打长乐宫中的皇后和太子。韩信的家仆中有一人的哥哥被韩信抓起来准备杀掉，此人向相国萧何告发韩信谋反，由于事关重大，萧何连夜入宫汇报给皇后和太子，吕后当机立断，让萧何前往韩信府中，以刘邦凯旋的名义，要他入朝庆贺。
当韩信跟随萧何走入长乐宫时，却没有看见庆祝的人群，只有吕后高高地站在台基上，他被吕后下令于钟室处死。当年他在垓下击败不可一世的西楚霸王项羽时，或许怎样都想不到，自己叱咤风云的一生会结束在一个中年女人手中。
同年，刘邦向另外一位异姓王彭越征兵以平定叛乱，彭越拒不奉诏，刘邦大怒，逮捕彭越押到洛阳审问，审问完毕，彭越被废为庶人，流放蜀郡。
途中，彭越遇到了前往洛阳见刘邦的吕后，彭越向吕后哭诉自己的委屈，请吕后向刘邦求情，放他回家乡，于是吕后把彭越带回了洛阳。
可是，吕后并没有替他求情，她对刘邦说：“彭越勇武天下皆知，愿意跟随他的人众多，如果这次纵虎归山，将来必定是祸害，不如处决，震慑其他异姓王。”刘邦同意后，由吕后下令诛杀彭越，诛灭三族，还把他的肉做成肉汤遍赐诸侯王，以儆效尤。
吕后在同一年连斩汉初两位名将，树立并稳固了权威，这时，她的另一个劲敌戚夫人，正从后宫杀向前朝。